تحقیق در مورد مقاومت داروئی و بیماری های نوپدید

اختصاصی از حامی فایل تحقیق در مورد مقاومت داروئی و بیماری های نوپدید دانلود با لینک مستقیم و پر سرعت .

فرمت فایل:WORD(قابل ویرایش)تعداد26 صحفه

مقاومت داروئی و بیماری های نوپدید

دکتربهروز نقیلی

استاد دانشگاه علوم پزشکی تبریز

مقدمه

تاریخ طب عفونی مملو از برخورد متقابل انسان و میکروارگانیسم ها است. زمانی با تاخت و تاز میکروارگانیسم ها میلیون ها انسان از پای درآمده و گاهی با کشف آنتی بیوتیک ها و واکسن ها امیدواری هایی در جهت ریشه کنـی این بیماری ها پدید آمـده است. زمانی دیگـر بر اثـر مدیریت نامنـاسبِ مصرف آنتی بیوتیک ها مقاومت میکروبی همه رشته های بافته شده را پنبه کرده و باز بعلت تغییر رفتارها و سبک زندگی و تکنولوژی پزشکی میکروارگانیسم های تازه ای پا به عرصه زندگی انسان ها گذاشته است. امروزه هرچند SARS بعنوان یک بیماری خطرناک بین المللی باید در نظر گرفته شود اما بیماری های عفونی دیگری هستند که بمراتب نگران کننده تر و با اهمیت تر از این بیماری بوده و باید به آنها توجه بیشتری شود و در این میان افزایش مقاومت آنتی بیوتیکی مشکل بیماری های عفونی را پیچیده تر کرده است. بطوریکه عفونت های ناشی از میکروارگانیسم های مقاوم به آنتی بیوتیک ها به مهمترین مشغله فکری پزشکان تبدیل شده است. سرعت رشد، میزان موتاسیون میکروارگانیسم ها توانایی آنها را برای تحمل اکولوژیک فراهم می سازد. ایجاد مقاومت های آنتی بیوتیکی یکی از مثال های خوب در این رابطه است. پنی سیلین در سال 1940 کشف و 50 سال بعد مقاومت به پنی سیلین و مشتقات آن جایگزین شد. باکتریهای قبلاً حساس انسان ها و حیوانات بخودی خود یا موتاسیون ژنتیکی با اکتساب ژن های مقاوم از گونه های نزدیک مقاوم گردیدند. گونه های جدیداً مقاوم شده بوسیله مصرف آنتی بیوتیک ها در انسان انتخاب شدند و نهایتاً گسترش پیدا کردند. هم اکنون که وارد قرن بیست و یکم گردیده ایم به لحظه ای از موجودیت انسان رسیده ایم که تصور می کردیم. در ده سال گذشته امید به زندگی (Life Expectancy) دو برابر و مرگ در سنین اولیه کودکی ناشی از عفونت، از مرگ در اثر حوادث کمتر گردیده است.

علیرغم مساله فوق، طبق برآورد WHO، 45% همه مرگ ها و 63% مرگ های دوران کودکی هنوز به وسیله عوامل عفونی ایجاد می شوند و در همه کشورهای جهان به طور کلّی ARI (عفونت های حاد تنفسی)، بیماری های اسهالی، سرخک، مالاریا، ایدز و توبرکولوزیس علت مهم مرگ هستند. البته نوپدیدی بیماری های عفونی و بازپدیدی برخی دیگر از آنها پدیده تازه ای نیست چراکه کلّ اکوسیستم مرتباً در حال تغییر می باشد و در نتیجه محیط های کوچک و بزرگ را تغییر می دهد که در این محیط ها انسان ها و میکروب های همراه زندگی می کنند و خود در این روند دخالت می نمایند.

بعضی مواقع محیط برای رشد عامل پاتوژن، ایده آل گردیده و افزایش غیرمنتظره ای در فعالیت بیماری یا ظهور عفونت جدید دیده می شود و یا اینکه عوامل بیماریزایی بوسیله میکروب کسب می گردد و منجر به پدید آمدن بیماری جدید و بازپدیدی بیماری های قدیمی می شود. عواملی که منجر به بروز نوپدید و بازپدید بیماری های عفونی می گردند متنوع می باشد ولی تاثیری که انسان ها بر کل اکوسیستم می گذارند اهمیت کلیدی دارد. عرضه پنی سیلین و به دنبال آن کشف استرپتومایسین، منجر به کاهش چشمگیری در بیماری و مرگ و میر ناشی از بیماری های عفونی گردید ولی متاسفانه با ظهور مقاومت در باکتری ها، پارازیت ها، ویروس ها و قارچ ها تاثیر پیشرفت در کشف داروهای معجزه آسا در کنترل بیماری ها بر عکس شد. برای مثال در برخی از مناطق آمریکا،‌تا حدود 30% عفونتها با استرپتوکوک پنومونیه (پنوموکوک) که شایعترین علت پنومونی باکتریال، مننژیت و عفونت های گوش هستند دیگر به پنی سیلین حساس نیستند. علاوه بر این اطلاعات از بخش های ویژه در ایالات متحده نشان می دهد که 28% باکتری هایی که اکثراً از عفونت های بیمارستانی ایزوله می شوند مقاوم به آنتی بیوتیک های انتخابی رایج درمانی می باشند. خیلی از سایر پاتوژن ها شامل عوامل مولّد مالاریا، توبرکولوزیس، گونورآ، HIV/AIDS و سالمونلوزیس به درمان های استاندارد، مقاوم شده اند.

به مرور که بیشتر وارد قرن بیست و یکم می گردیم بسیاری از داروهای مهم که برای درمان عفونت های شایع بکار می روند محدود تر، گرانتر و در برخی مناطق در دسترس نمی باشند و بعنوان نمونه ما توانایی خود را برای درمان عفونت های ناشی از استافیلوکوک آرئوس از دست می دهیم. این باکتری عفونتهای زخم، آبسه های مختلف را در پوست، ریه، استخوان، مغز، قلب و حتی مرگ ایجاد می کند.

تاریخچه

در سال 1928 که پنی سیلین توسط فلمینگ کشف شد بسیاری از باکتریها نسبت به آن حساس بودند ولی وقتی در سال 1943 کمپانی ها شروع به تولید انبوه آن نمودند چهار سال بعد باکتریها شروع به مقاومت کردند. نخستین میگروبی که مقاوم شد استافیلوکوک آرئوس بود. در سال 1967 تیپ دیگر پنومونی مقاوم به پنی سیلین که بوسیله  استرپتوکوک پنومونیه ایجاد شده بود در دهکده دور افتاده ای در پاپوای گینه جدید نشان داده شد. در همان موقع پرسنل نظامی آمریکا در جنوب شرقی آسیا گونورا مقاوم به پنی سیلین را کسب کردند. موقعی که این سربازان به خانه های خود برگشتند این سویه جدید را با خود به آمریکا بردند و پزشکان مجبور بودند داروهای جدید برای درمان آن پیدا کنند. در سال 1983 عفونت روده ای کسب شده از بیمارستان با انتروکوک فسیوم به لیست باکتریهای مقاوم به پنی سیلین اضافه گردید. مقاومت آنتی بیوتیکی سریعاً گسترش می یابد. برای مثال بین سالهای 1979 و 1987 تنها 2/0% سویه های پنوموکوک مقاوم به پنی سیلین بودند. امروزه 6% نمونه های پنوموکوک مقاوم هستند. بر اساس گزارش 28 آوریل 1994 مجله نیوانگلند، محققین باکتری هایی در نمونه های ارسالی از بیماران پیدا کرده اند که به همه داروهای آنتی بیوتیکی رایج در دسترس مقاوم هستند. عفونتهای مقاوم به دارو خطر مرگ را افزایش می دهند و اغلب با طولانی شدن مدت اقامـت در بیمارستان همـراه بوده و گاهـی همـراه با عوارض هستند و نیاز به برداشتن قسمتی از یک عضو نظیر ریه با جراحی و یا جایگزینی دریچه قلبی آسیب دیده پیدا می کنند. با شروع کاربرد آنتی بیوتیکها در دوزهای پائین برای افزایش رشد حیوانات و وجود باقیمانده همین مواد در غذای انسانی با اعمال اثرات فشاری روی باکتریهای انسانی مقاومت در آنها نیز پدید آید که می تواند موجب غافلگیری جوامع پزشکی گردد. برای مثال در سال 1983، 18 نفر در 14 ایالت غربی آمریکا مسمومیت ناشی از سالمونلای مقاوم به چند دارو در اثر مصرف استیک تهیه شده از گوشت گاوهایی که در تغذیه شان آنتی بیوتیک وجود داشت پیدا کردند. 11 نفر بستری شدند و یکنفر فوت کرد.

 

بیان مساله

ظهور و گسترش میکروب های مقاوم به آنتی بیوتیک در دهه گذشته به نگرانی عمده ای تبدیل گشته است و این افزایش گونه های مقاوم همچنان ادامه دارد. هر جائی عوامل آنتی میکروبیال بکار برده شود باکتری های مقاوم وجود دارد. بخش اصلی مقاومت مربوط به بخش های درمانی و مراقبت بهداشتی می شود. اگرچه برخی مردم بوضوح نیاز به درمان آنتی بیوتیکی دارند بسیاری از مردم تصور می کنند که موقعی که بیمار هستند آنتی بیوتیک ها پاسخ بیماری می باشند. آنها حتی پزشکان را جهت تجویز آنتی بیوتیک ها تحت فشار قرار می دهند. مشکل دیگر در ارتباط به آنتی بیوتیک ها آن است که بیماران اغلب داروی خود را بخاطر اینکه علایم بهبودی پیدا می کنند زودتر قطع می کنند که باکتری های مقاوم را برای رشد بیشتر تحریک می کند. عفونت چند هفته بعد بر می گردد و در این موقع باید داروهای متفاوتی را برای درمان آن بکار ببریم. سهم عوامل آنتی میکروبیال بکار رفته در بخش مراقبت حیوانی نیز قابل توجه است. نه تنها در افزایش مقاومت در پاتوژن های حیوانی، بلکه در انتقال باکتری از حیوان به انسان نیز مهم می باشد. آنتی بیوتیک ها شاید تنها مورد کاملاً مفید و مهم پیشرفت های پزشکی دنیای مدرن باشند ولی مصارف موثر آن ها بوسیله مقاومت باکتریال شدیداً در معرض تهدید قرار گرفته است که شامل مقاومت متعدد در پاتوژن های شایع و بیماریزا می باشد و بسیاری از سازمان های پزشکی بعنوان تهدید بزرگ و رو به گسترش و پرخرج بهداشت عمومی توجه ویژه ای را به آن معطوف نموده اند. گسترش مقاومت باکتریال نه تنها ازتجویز غیرضروری مصارف بالینی در انسان ها نشات می گیرد بلکه استفاده وسیع آنتی میکروبیال ها در دامپزشکی که موجب انتقال اینگونه باکتری های پاتوژن از حیوانات به پاتوژن های انسانی نیز می گردد نقش مهمی را ایفا می کند. تخمین زده می شود که در حدود 16 میلیون پوند، آنتی میکروبیال ها که 80% استفاده آنها در کشاورزی برای مصارف تحت درمانی می باشند نظیر تسریع در رشد حیوانات، یا بعنوان سوسک کش و یا مصارف پروفیلاکتیک هزینه می شوند در ایجاد مقاومت دخالت دارند که مجوز تجارتی دارند و اغلب بدون نظارت دامپزشکی صورت می گیرد. از طرف دیگر باکتری های بی ضرر در غذاهای انسانی ممکن است منبع ژنهای مقاوم به آنتی بیوتیک باشند و انسان ها این باکتری ها را موقعی که فرآورده های گوشتی تهیه شده از این حیوانات را می خورند کسب می کنند که در نهایت ژنهای مقاوم به باکتریهایی منتقل می شوند که بیماریزا هستند. کاربرد آنتی بیوتیکها در حیوانات به سه دلیل است:

• آنتی بیوتیکها برای درمان حیوانات بیمار بکار می روند
• آنتی بیوتیکها در غیاب بیماری برای پیشگیری از حیوانات حساس به عفونت کار برد دارند
• آنتی بیوتیکها را در دوزهای کم برای رشد مطلوب گوساله، خوک و پرندگان و ماکیان از سال 1950 به غذای حیوانات اضافه می نمایند. مکانیسم این حالت معلوم نیست ولی در واقع فشار روی باکتری ها برای ایجاد مقاومت است.

بعنوان مثال کاربرد سارافلوکساسین برای رشد مطلوب در ماکیان در آمریکا باعث بروز مقاومت سالمونلاها نسبت به فلوروکینولون ها و همینطور کاربرد Avoparcin که یک آنتی میکروبیال گلیکوپپتید است باعث ظهور VRSA (استافیلوکوک آرئوس مقاوم به وانکومایسین) و VRE (انتروکوک مقاوم به وانکومایسین را می توان نام برد. قسمت زیادی از آنتی بیوتیک های مصرفی در غذای حیوانات از همان گروه آنتی بیوتیک هایی هستند که برای درمان عفونت های انسانی بکار می روند شامل تتراسیکلین ها، سولفونامیدها، پنی سیلین ها، ماکرولیدها، فلوروکینولون ها، سفالوسپورین ها، آمینوگلیکوزیدها، کلرامفنیکل و استرپتومایسین می باشند. باکتری های مقاوم چه از طریق زنجیره غذایی و چه از راه تماس با حیوانات می توانند به انسان ها منتقل شوند. کامپیلوباکتر در روده جوجه و ماکیان به فراوانی یافت می شود و انسان ها در اثر خوردن گوشت جوجه نیم خام و یا تماس با آنها مبتلا می شوند. در سال 1989 کامپیلوباکترها به فلوروکینولون ها حساس بودند. در سال 1995 ( که FDA کاربرد فلوروکینولون ها را در ماکیان تایید کرد به زودی کامپیلوباکترهای مقاوم به فلوروکینولون ها ظاهر گردیدند. پس مقاومت آنتی بیوتیکی می تواند یک مشکل امنیتی غذایی (Food Safety) نیز باشد و کاهش مصرف غیرضروری آنتی بیوتیک ها بعنوان مکمّل غذایی در حیوانات فشار روی میکروارگانیسم ها را که منجر به ایجاد باکتریهای مقاوم می شوند کمتر خواهد کرد. در نمودار 1 روند بروز مقاومت سالمونلا تیفی موریوم در حیوانات و انسان نشان داده شده است.

 

نمودار 1 ـ روند بروز مقاومت سالمونلا تیفی موریوم نسبت به کینولون ها در  حیوانات و انسان

مکانیسم های مقاومت باکتریال

1 ـ موتاسیون: که از طریق تغییر خودبخودی در DNA باکتری پدید می اید. موتاسیون بطور تصادفی در همه موجودات زنده اتفاق می افتد. مقاومت آنتی بیوتیکی یکی از تغییراتی است که در اثر موتاسیون اتفاقی رخ می دهد.

2 ـ ترانس فورماسیون : موقعیکه یک باکتری برخی از اجزاء DNA کروموزوم باکتری دیگر را دریافت می کند.

3 ـ تبادل پلاسمیدی : مقاومت آنتی بیوتیکی در قسمت کوچکی از DNA باکتری جایگزین بوده که بنام پلاسمید، موسوم است. این پلاسمیدها می توانند بطور اتفاقی بین باکتری ها مبادله شوند (معمولاً در اثر تماس).

بطور کلی وجود مقاومت در باکتریها را می توان ذاتی و اکتسابی تعریف کرد:

مقاومت ذاتی (طبیعی): باکتری ممکن است ذاتا به یک آنتی بیوتیک مقاوم باشد. بعنوان مثال استرپتومایسیت ژنهایی دارد که مسئول مقاومت به آنتی بیوتیک حاصله از خودش می باشد ( استرپتومایسین) یا باکتری گرم منفی یک پرده خارجی دارد که نفوذپذیری بر علیه آنتی بیوتیک را تثبیت می کند.

مقاومت اکتسابی: باکتریها می توانند به آنتی بیوتیک ها مقاوم گردند. بعنوان مثال جمعیت باکتری که قبلاً به آنتی بیوتیک ها حساس بودند مقاومت پیدا می کنند. این تیپ مقاومت از تغییرات در ژنوم باکتری حاصل می شود. مقاومت اکتسابی در اثر دو روند ژنتیک در باکتری پدید می آید 1) موتاسیون انتخابی (بعضی مواقع تکامل عمودی نامیده می شود). 2) تبادل ژنها بین نمونه ها و سویه ها (بعضاً تکامل افقی نامیده می شود).

روشهای ایجاد مقاومت باکتریال

• تغییر دادن مولکول هدف : برای مثال اگر آنتی بیوتیک به آنزیم خاصی در باکتری حمله می کند، باکتری می تواند با بکار بردن آنزیم متفاوت همان فونکسیون را انجام دهد و خود را تطبیق دهد
• به روش آنزیماتیک، آنتی بیوتیک را غیر فعال یا بلااثر می کند
• کنار گذاشتن دارو با ایجاد راه های آلترناتیو در داخل باکتری
• پیشگیری از وارد شدن دارو به باکتری
• پمپ نمودن و بیرون کردن دارو به محض وارد شدن به باکتری

مشکل پزشکی مقاومت دارویی باکتریها

مشخص است که اگر یک پاتوژن باکتریال قادر به ایجاد یا کسب مقاومت به آنتی بیوتیک گردد، آن موقع آن ماده در درمان بیماری های عفونی ایجاد شده با همان باکتری بلا تاثیر خواهد بود. بنابراین به محض اینکه پاتوژن هایی مقاومت ایجاد کنند ما بایستی آنتی بیوتیک های جدید ( متفاوت) برای پرکردن جای خالی آنتی بیوتیکهای قدیمی پیدا نماییم. همینطور پنی سیلین های طبیعی بر علیه استافیلوکوک ها بلااثر می شوند و بایستی با سایر آنتی بیوتیک ها جایگزین گردند. تتراسیکلین ها در سطح وسیعی مورد استفاده قرار می گیرند و برای چند دهه نابجا استفاده شده و دیگر دارد برای درمان خیلی از عفونت ها بی‌ارزش می شود در حالیکه در سالیان قبل به عنوان داروی جالب قلمداد می گردید. نه تنها مشکل پیدا کردن آنتی بیوتیک های جدید برای مبارزه با بیماری های قدیمی وجود دارد (زیرا نمونه های مقاوم باکتریها ظهور پیدا کرده اند) بلکه مشکل موازی دیگر پیدا کردن آنتی بیوتیکهای جدید برای مبارزه با بیماری های نوپدید نیز می باشد. در دو دهه گذشته بسیاری از بیماری های باکتریال جدید کشف شده اند (لژیونردیزیس، بیماری لایم، سندروم شوک توکسیک). ما تنها قادر به امتحان الگوهای حساسیت و مقاومت به آنتی بیوتیک ها در بین پاتوژن های جدید هستیم که الگوهای وسیع مقاومت در این پاتوژنها وجود دارد و بنظر می رسد  بزودی نیاز به آنتی بیوتیک های جدید جهت جایگزینی آنتی بیوتیک های موثر فعلی بر علیه این باکتری ها خواهیم داشت. بیماری های عفونی همچنان به عنوان تهدید مداوم برای همه جوامع بدون توجه به سن، نژاد، سبک زندگی و زمینه اخلاقی و وضعیت اقتصادی اجتماعی می باشد. بخاطر اینکه نمی دانیم کدام بیماری عفونی جدید کی پیش خواهد آمد ما بایستی همیشه برای وضعیت های ناخواسته و غیرمنتظره آماده باشیم. اصولاً در هر منطقه و کشوری بر اساس عملکرد پزشکان و بیماران و حتی داروسازان، مقاومت های دارویی دیده می شود که ممکن است با مناطق دیگر متفاوت باشد و همه باکتری های شایع در جامعه و باکتری های مقاوم بیمارستانی استعداد کسب مقاومت را دارند که از شایعترین پاتوژن های مولد بیماری در جامعه می توان از مقاومت استرپتوکوک پنومونیه در برابر پنی سیلین ها، هموفیلوس آنفلوآنزا و موراکسلاکاتارالیس نسبت به آمپی سیلین، استرپتوکوک پیوژن به ماکرولیدها، نایسریا گونورآ، نسبت به سیپروفلوکساسین، استافیلوکوک آرئوس به متی‌سیلین و اکساسیلین، اشریشیاکولی به آمپی‌سیلین و تری‌متوپریم، سالمونلا به فلوروکینولون ها، کامپیلوباکتر به سیپروفلوکساسین، هلیکوباکترپیلوری به مترونیدازول و مایکوباکتریوم توبرکولوزیس نسبت به ایزونیازید و ریفامپین را نام برد. از بین پاتوژن های بیمارستانی استافیلوکوک آرئوس مقاوم به متی سیلین و حتی وانکومایسین و باسیل های گرم منفی و مخصوصاً پسودومونا آئروژینوزای مقاوم به یک یا چند آنتی بیوتیک (ESBL)، آنتروکوک فسیوم به آمپی سیلین و وانکومایسین مسائل و مشکلات اکثر مراکز درمانی را تشکیل می دهند. مقاومت در باکتری های زئونوز نیز بر اساس سیاست های دامپزشکی می تواند با انتقال بیماری های حاصله به انسان مشکلات درمانی و تصمیم گیری برای شروع آنتی بیوتیک را پیچیده تر نماید که از آن جمله مقاومت سالمونلاها و لیستریا مونوسیتوژن، کامپیلو باکترژژونی و اشریشیا انتروهموراژیک را نام برد که در کشورهای مختلف بر اساس میزان کاربرد آنتی بیوتیک ها در دامپزشکی خواه برای مصارف درمانی و خواه برای مصارف اقتصادی و پروار شدن دام ها و طیور مقاومتشان فرق خواهد کرد و بیماری های انسانی نیز متاثر از این تغییرات خواهند بود. بعلاوه باکتری هایی نیز هستند که بیماری هایی را در حیوانات ایجاد می کنند و انسان ها به طور تصادفی در ضمن تماس با حیوانات ممکنست آلوده شوند که از آن جمله می توان آئروموناس و ویبریوها را نام برد. ویروس ها نیز ممکنست در طول زمان مقاومت به دارو یا داروهای انتخابی خود را کسب نمایند که از آن جمله مقاومت HIV نسبت به آنتی رتروویروس ها و هرپس ویروس ها به آسیکلوویر را نام برد. روند مقاومت حتی در قارچ هایی که بیماری های جدی و شدیدتری را در انسان ها ایجاد می کنند نیز رو به افزایش است. ظهور و گسترش باکتری های مقاوم به آنتی بیوتیک در دهه گذشته به نگرانی عمده ای تبدیل گشته است و این افزایش گونه های مقاوم همچنان ادامه دارد که در زیر به چند نمونه در باکتری های شایع خواهیم پرداخت. امروزه تقریباً همه سویه های  استافیلوکوک آرئوس به پنی سیلین مقاوم هستند و بسیاری به متی سیلین و سایر داروهای مشابه مقاومت نشان می دهند که درمان انتخابی برای این عفونتها محسوب می شوند. وانکومایسین به عنوان تنها داروی موثر برای استافیلوکوک آرئوس مقاوم به متی سیلین در نظر گرفته می شود. علیرغم این در سال 1997 نمونه های استافیلوکوک آرئوس با کاهش حساسیت در برابر وانکومایسین برای نخستین بار از ژاپن و ایالات متحده گزارش شد. اگر ما قادر نباشیم ظهور و گسترش سویه های مقاوم را محدود کنیم و وانکومایسین را با داروهای موثرتر جایگزین نماییم،  استافیلوکوک آرئوس و سایر عفونت های مشابه باکتریال ممکن است غیرقابل درمان گردند دقیقاً نظیر 60 سال پیش.

در یک بررسی در دانشگاه علوم پزشکی تبریز در سال 82، 37% سویه های استافیلوکوک به متی سیلین مقاوم بوده ولی هیچگونه مقاومتی در برابر وانکومایسین مشاهده نشده است.

استرپتوکوک پنومونیه مقاوم به پنی سیلین (PRSP)

استرپتوکوک پنومونیه مقاوم به پنی سیلین در دهه گذشته در آمریکا نادر بوده ولی در حال حاضر در بسیاری از مناطق در حال افزایش است. CDC مناطقی از آمریکا را که در آنجا شیوع مقاومت به پنی سیلین پنوموکوک پیش از 30% است گزارش کرده است. در سایر کشورها مخصوصاً اسپانیا، مجارستان، استرالیا، آفریقای جنوبی و قُدس این میزان خیلی بیشتر است بیش از 90% پنوموکوک ها در اسپانیا مقاوم به پنی سیلین هستند. ضمنا در نمودار 2 مقاومت پنوموکوک ها نسبت به پنی سیلین در بعضی از کشورهای جهان نشان داده شده است.

عوامل اصلی برای ایجاد مقاومت تصوّر می شود که فشار انتخابی اِعمال شده بوسیله مصرف آنتی بیوتیک، کاربرد عوامل وسیع الطیف و تجویز نابجای آنتی بیوتیک هاست. برای تجسس مقاومت به پنی سیلین، آزمایشگاه ها نیاز به استفاده از دیسک اگزاسیلین 1µg یا انجام حداقل غلظت مهاری کمّی (MIC) را دارند. اگر استرپتوکوک پنومونیه با این آزمون ها مقاوم گزارش شده و تست های بعدی برعلیه سفالوسپورین های وسیع الطیف، وانکومایسین یا سایر آنتی بیوتیک ها توصیه می شود. پنی سیلین داروی انتخابی برای استرپتوکوک پنومونیه حساس به پنی سیلین می باشد. برای موارد مقاوم به پنی سیلین ها سفالوسپورین های نسل سوّم (سفتریاکسون، سفوتاکسیم یا سفتی زوکسیم) با دوزهای بالای پنی سیلین توصیه می شوند که براساس محل عفونت و سطح مقاومت پنی سیلین فرق می کند. در سال1996حدود 20-9% گونه های استرپتوکوک پنومونیه مقاوم به سفالوسپورین های وسیع الطیف بودند. مطالعات مولکولی اپید میولوژیک کلون های مقاوم به آنتی بیوتیک (متی سیلین) را در نقاط مختلف دنیا نشان داده است. مقاومت به پنی سیلین و سفالوسپورین در بین پنوموکوک ها در اثر تغییرات در تمایل به باند شدن آنتی بیوتیکی پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین رخ می دهد. این تغییرات در میل ترکیبی، بنظر می رسد در نتیجه وقایع نو ترکیبی (recombination) ژنتیکی با (استرپتوکوک های مشابه ویریدنس) اتفاق می افتد. در خیلی از موارد، سفالوسپورین های نسل سوّم هنوز در درمان بیماران به عفونت های PRSP موثرند ولی محتمل است که شکست درمانی در صورت افزایش مقاومت به سفالوسپورین شایعتر خواهد بود. در بیماران مبتلا به پنومونی یا پنومونی باکتریمیک، پنی سیلین می تواند برعلیه سویه های حساس به پنی سیلین و احتمالاً آنهایی که حتی مقاومت intermediate را دارند (MIC 0.1-1μg/ml) بکار رود. تا زمانیکه نتایج تست های حساسیتی در دسترس باشند در بیماران دارای مننژیت دوزهای بالای سفالوسپورین نسل سوم + وانکومایسین بایستی بکار رود. حتی موقعیکه این رژیم نیز بکار می رود برخی مولفین یک LP مجدد را 48-24 ساعت بعد از شروع درمان برای تایید پاسخ درمانی توصیه می نمایند. درموارد با مقاومت بالا (MIC 0.1-1μg/ml) وانکومایسین داروی انتخابی است (سینرژی با سفتریاکسون گزارش شده است). اگر ارگانیسم حساس باشد یک کینولون، کلیندامایسین یا ایمنی پنم ممکن است بکار رود. ترکیب وانکومایسین با سفالوسپورینها و یا ریفامپین در مناطقی که مقاومت به سفالوسپورین ها وجود دارد بکار می رود و عوامل آلترناتیو نظیر مروپنم و فلوروکینولونها برای این منظور در حال مطالعه هستند. منطقی ترین اقدام برای مقاومت آنتی بیوتیک در حال افزایش در پنوموکوک انجام پیشگیری با واکسیناسیون می باشد. اطلاعات اخیر از نتایج کاربرد واکسنهای کونژوگه پنوموکوک بسیار امیدوارکننده بوده است که با پیشگیری خیلی خوب در برابر پنومونی و مننژیت پنوموکوکی در دوره شیرخوارگی ببعد همراه بوده است. صدور مجوز مصرف واکسن پنوموکوکی کونژوگه در فوریه 2000 در آمریکا ممکن است آغازی بر خاتمه مشکل PRSP باشد و علیرغم اینکه واکسن حاوی تعداد محدودی از سروتیپهای پنوموکوکی است و اثرات محدودی خواهد داشت زیرا که سروتیپهای جدید از مناطق دور دست سریعاً جایگزین گونه های واکسن خواهند گردید. واکسن پنوموکوک برای همه افراد 65 سال ببالا و افراد بالای دو سال سن که عوامل مستعد کننده برای عفونت پنوموکوکی را دارند ( نظیر آسپلنی آناتومیک یا فونکسیونل، عفونت HIV، کموتراپی و ایمونوساپرسیو) توصیه می شود. مصرف منطقی و بجای آنتی بیوتیکها می تواند فشار انتخابی برای مقاومت دارویی ارگانیسم را کم کند و از ظهور سویه های مقاوم پیشگیری نماید. مطالعات کلینیک این ایده را تایید می کند که هم سویه های مقاوم و هم سویه های حساس به پنی سیلین از نظر ویرولانس مساوی هستند. در میزبان های سازشکار، تظاهرات کلینیکی و پیش آگهی بدتر از افراد نرمال می باشد ولی پیش آگهی ارتباطی با حساسیت آنتی بیوتیکی سویه های آلوده کننده ندارد.

 

نمودار 2 ـ بروز مقاومت نسبت به پنی سیلین در پنوموکوک ها در کشورهای مختلف (دهة 1990)

استافیلوکوک آرئوس مقاوم به متی سیلین (MRSA)

استافیلوکوک مقاوم به متی سیلین در سال 1961 تقریباً اندکی بعد ازمعرفی متی سیلین شناخته شد و تا اواخر سال 1990، 35% نمونه های بالینی ایزوله شده  استافیلوکوک آرئوس در ایالات متحده و انگلستان (نمودار 3) ، مقاوم به متی سیلین بودند و این وضعیت در ژاپن خیلی بدتر بود. در سال 1993، 60% گونه های ایزوله شده به متی سیلین مقاوم بودند و در حال حاضر MRSA به یک مشکل جهانی تبدیل شده است. اگر چه ارگانیسم به نطر می رسد که اکثراً قادر به گسترش در محیط های بیمارستانی باشد ولی انتشار آن منحصراً بیمارستانی نمی باشد. در یک مطالعه در استرالیا، 40% جمعیت سالم بومی حامل MRSA بود. این گونه احتمالاً ویرولانت تر از گونه های استافیلوکوک آرئوس حساس به متی سیلین نمی باشد. با وجود این بیماری مهاجم در اطفال بعد از کسب MRSA در جامعه دیده شده است که باعث گردیده است درمان تجربی با وانکومایسین را برای همه عفونت های استافیلوکوکی احتمالی شدید در نظر بگیریم مگر آنکه حساسیت به آنتی بیوتیک قبلا مشخص گردیده باشد. با ادامه مصرف آنتی بیوتیک های وسیع الطیف، MRSA دارد به گونه های شایع استافیلوکوک آرئوس تبدیل می شود و نیاز به استفاده از گلیکوپیتیدها برای درمان معمول همه عفونت های استافیلوکوکی را ضروری می نماید. مقاومت به متی سیلین دلالت بر مقاومت به همه آنتی بیوتیک های بتالاکتام شامل پنی سیلین ها، سفالوسپورین ها، کارباپنم ها و ترکیب آنتی بیوتیک های بتالاکتام با مهارکننده های β لاکتاماز را دارد.

 

نمودار 3 ـ روند بروز مقاومت به متی سیلین در استافیلوکوک ها در انگلستان

برای درمان عفونت در اثر MRSA تزریق وریدی وانکومایسین، انتخابی است. در عفونت های عمقی تر نظیر آندوکاردیت یا استئومیلیت بر اساس حساسیت ارگانیسم ترکیبی از وانکومایسین + آمینوگلیکوزید، ریفامپین یا تری متوپریم سولفامتوکسازول تجویز می شود. بیمار دارای عفونت حساس به متی سیلین با پنیسیلین های مقاوم به پنیسیلیناز نظیر نفسیلین یا اکساسیلین درمان می شود یا در مورد بیمارانی که آلرژی به پنی سیلین دارند سفالوسپورین نسل اوّل (نظیر سفازولین) بکار می رود. اگر بیمار به عوامل β لاکتام حساسیت داشته باشد وانکومایسین، کلیندامایسین یا ماکرولیدها (نظیر اریترومایسین) داروهای انتخابی هستند. MRSA پاتوژن عمده بیمارستانی در بیمارستان های سطح 3 و اقامتگاه های طولانی مدت و حتی بیمارستان های عمومی می باشد. تشخیص سریع MRSA و کاربرد استاندارد های محافظتی و پایش و بررسی آینده نگر، اجزاء اساسی برنامه کنترل موفق می باشند. ایزولاسیون محافظتی مثلاً اطاق خصوصی تکنفره و ماسک برای افرادی که در تماس نزدیک با بیمار قرار دارند، پوشیدن دستکش در صورتیکه با بیمار یا مواد آلوده او (ترشحات) تماس حاصل شود و پوشیدن گان در صورتیکه احتمال خیس شدن و آلوده شدن لباس برود و مخصوصاً شستن دقیق دست ها موثرترین روش برای محدود کردن انتشار داخل بیمارستانی می باشد. درمان حالت ناقلی داخل بینی MRSA در بیماران و کارکنان بیمارستان در ضمن اپیدمی ها توصیه شده است. موپیروسین، آنتی بیوتیک موضعی خوبی با اثرات آنتی باکتریال بر علیه استافیلوکوک ها و همچنین MRSA است. تجویز اینترانازال کلسیم موپیروسین نتایج خوبی در از بین بردن ناقلین بینی MRSA دارد که باعث کاهش در میزان شیوع اپیدمی ها در وضعیت های بالینی خاص نظیر بخش های نوزادان، همودیالیز، جراحی کاردیوتوراسیک و عفونت های داخل فامیلی استافیلوکوکی، شده است. در مورد بیمارانی که به عنوان ناقلین شناخته شده MRSA مطرح هستند بایستی به محض پذیرش در مرکز بهداشتی درمانی احتیاطات ایزولاسیون استاندارد را رعایت نمود مگر اینکه آزمون های غربالگری مناسب، آنها را عاری از MRSA نشان بدهد. این ناقلین در منزل مشخصاً مخزن عفونت برای اعضاء سالم خانواده و دوستانشان نمی باشند. از سال 1996، تعدادی از ایزوله های MRSA با تحمل به وانکومایسین (استافیلوکوک آرئوس بطور نسبی مقاوم) {VISA} یا بطور نسبی مقاوم به گلیکوپیتید {GISA} مشخص شده اند و از حساسیتشان نسبت به وانکومایسین کاسته شده است و محتمل است که برخی از گونه های دیگر MRSA تحمل شدید دارند ولی علیرغم ایزوله شدن در آزمایشگاه از نظر کلینیکی قابل توجه نیستند. مکانیسم مقاومت به وانکومایسین در بین سویه های VISA به صورت ناکامل فهمیده شده است ولی نتایج در یک فنوتایپ با ضخیم شدگی دیواره سلولی در اثر مصرف مداوم و یا متناوب وانکومایسین در ارتباط بوده است. عوامل جدید شامل کینوپریستین / دالفوپریستین، لینه زولید و سایر عوامل تجربی که تاثیر بر علیه (VISA)،MRSA , PRSA و انتروکوکسی مقاوم به وانکومایسین دارند (VRE) اخیرا در دسترس قرار دارند و به نظر می رسد این عوامل اجباراً در آینده نزدیک مورد استفاده روزافزون قرار گیرند.

انتروکوک مقاوم به وانکومایسین (VRE)

عفونت های انتروکوکی با شیوع کم اتفاق می افتد و شامل عفونت های زخم و نسج نرم، مننژیت، سپسیس نوزادی و پنومونی (خیلی نادر) می‌باشند. بیشتر نمونه های بالینی ایزوله شده انتروکوکسی در اثر انتروکوک فکالیس (E.faecalis) می باشد که 90-80% همه ارگانیسم های جدا شده در نمونه های بالینی را تشکیل میدهد. انتروکوک فسیوم (E.feacium) که بیشتر مقاوم به آنتی بیوتیک ها است مسئول 10-5% عفونت ها در بیشتر موسسات می باشد. سایر سویه ها که گاهی ایزوله می شوند شامل E.hirae , E.raffinosus , E.gallinarum , E.casseliflavus , E.avium , E.duran می باشند. مهمترین مشکل انتروکوک ها  مقاومت نسبی و مطلق آنها در برابر آنتی بیوتیک ها است. به خاطر اینکه، هر دو مقاومت ذاتی و اکتسابی اتفاق می افتد، تست های حسّاسیتی برای راهنمایی درمانی اساسی است.

 

نمودار 4 ـ روند نوپدیدی انتروکوک های مقاوم به وانکومایسین

VRE به معنی انتروکوکسی مقاوم به وانکومایسین می باشد (نمودار 4). وانکومایسین سنتز دیواره سلولی باکتری را مهار می کند ولی این عمل را در یک مرحله جلوتر از بتالاکتام ها انجام می دهد. وانکومایسین مولکول درشتی است که از سنتز دیواره سلولی با روند به تاخیر انداختن سنتز دیواره جدید، پیشگیری می کند. مقاومت به وانکومایسین موقعیکه ارگانیسم ها پره کورسورهایی سنتز کنند که میل ترکیبی کمتری برای وانکومایسین داشته باشند اتفاق می افتد. این مقاومت وابسته به پلاسمید است. پلاسمیدها مکانیسم های آنزیمی را برای تغییر راه بیوسنتز پپتید و گلیکان طراحی می کنند و مقاومت را با تزریق مواد ژنتیکی به داخل انتروکوکوس حساس منتقل می کنند. بیشتر نمونه های VRE در اثر انتروکوکوس فسیوم هستند که بطور ذاتی به توبرامایسین مقاوم است که نتیجتاً جنتامایسین آمینوگلیکوزید انتخابی برای درمان ترکیبی با عوامل باکتریسیدال می باشد. علیرغم این بسیاری از VRE ها مقاومت بسیار بالایی به همه آمینوگلیکوزیدها و حتی جنتامایسین نشان می دهند. این مقاومت از تولید آنزیم هایی که فسفوریلیشن و استیلیشن مولکول آمینوگلیکوزید را تغییر داده و آن را غیر فعال می سازد حاصل می شود. این مقاومت هم با پلاسمید و هم با مواد ژنتیکی روی کروموزوم باکتریال ایجاد می شود. برخی از نمونه های مقاوم به جنتامایسین به مقادیر نسبتاً بالای استرپتومایسین حساس باقیمانده که در درمان برخی از بیماران مفید می باشد. عفونت ناشی از VRE در بیماران بستری شده در بیمارستان بطور معمول عارض می شود. طیف بیماری شامل کلونیزه شدن بدون علامت، عفونت های وابسته به کاتتر و عفونت های شدید بالینی است. کمبود عوامل درمانی موثر این عفونت ها را با درمان پزشکی غیرقابل درمان جلوه گر می نماید. عوامل خطر برای VRE شامل کلونیزاسیون گاستروانتستینال VRE، سن بالا، بیماری زمینه ای شدید، سرکوب سیستم ایمنی، اقامت در ICU، جراحی (مخصوصاً دستگاه گوارش، قلبی عروقی و پیوند)، ابزارهای داخل عروقی و در تماس بودن با سفالوسپورین های نسل سوم، وانکومایسین با آنتی بیوتیک هایی که بر علیه ارگانیسم های بیهوازی موثرند می باشند. برای کاستن از میزان عفونت های ناشی از VRE باید به موارد زیر، توجّه نمود:‌

• آموزش : کارکنان بیمارستان نیاز به آموزش در زمینه شدت عفونت، راه های انتشار و استراتژی محافظتی دارند.
• کشف زودرس و گزارش بوسیله آزمایشگاه میکروبیولوژی بالینی : کشت های دوره ای مراقبتی (مدفوع یا رکتال سواب) بیماران در بخش های بیمارستانی که VRE مساله عمده ای است برای پیدا کردن ناقلین VRE، امتحان حساسیت دوره ای انتروکوکال از همه نمونه ها و بخش های بیمارستانی قبل از آنکه در یک موسسه مقاومت گسترش پیدا کند بایستی بعمل آید
• پیشگیری و کنترل انتشار : بیمارستان ها بایستی ایزولاسیون تماسی مطلق (شبیه آنچه که برای MRSA اجراء می شود) را رعایت نمایند، شامل قرار دادن بیماران با عفونت VRE در اطاق های ایزوله یا در کنار سایر بیماران دارای عفونت VRE، پوشیدن دستکش و گان موقعی که وارد اطاق بیماران می شوند و کاربرد وسایل غیربحرانی اختصاصی (مثلا گوشی، ترمومتر) برای هر بیمار یا بیماران همگروه، نصب علایم در جلوی درب ها برای اطلاع دادن و اِعمال روش های پیشگیری
• پیشگیری از کاربرد بیش از اندازه وانکومایسین : زیرا مصرف قبلی وانکومایسین ممکن است سبب ایجاد عامل خطر برای کلونیزاسیون و عفونت با VRE بوده باشد، از کاربرد